高原缺氧与肠粘膜屏障损伤研究进展

      高原环境是一个特殊的生态环境系统，具有低氧、高寒、高风速、高蒸发、高辐射、气候多变等气候、地理特点，可对机体多系统产生影响，容易引发全身呼吸、神经、消化等多系统反应。目前国内外对高原病患者气血屏障、血脑屏障的研究较多，但对消化系统尤其是肠黏膜屏障研究较少。随着人们对肠道复杂生理功能的研究深入，注意到肠道不仅是消化和吸收营养物质的重要脏器，而且肠道还具有免疫调节、内分泌功能、黏膜屏障等功能。其中肠黏膜屏障功能(gut barrier function)已成为当前研究的热点。肠黏膜屏障是机体屏障系统的重要组成部分，肠黏膜屏障由肠黏膜机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障组成。

      各屏障具有不同的结构、不同的分子调控机制和不同的生物学功能，同时又通过各自的信号通路有机地结合在一起，共同防御外来抗原物质对机体的侵袭。消化系统疾病和一些非消化系统疾病常导致肠黏膜屏障功能障碍，肠黏膜屏障功能障碍可以进一步加重原发疾病的病情，甚至诱发多脏器功能不全、全身炎症反应综合征，形成恶性循环，危及生命。

      本文就高原缺氧这一非消化系统疾病的特殊自然条件对其所造成的影响作一论述。

【1】高原缺氧对肠黏膜机械屏障的影响

      机械屏障包括肠蠕动、肠上皮细胞紧密连接、肠黏液等。在缺氧条件下，肠道的节律性收缩和对其固有神经跨壁刺激的应答性降低，在缺氧15min后，只有29%肠道组织对刺激有应答，60min后，整个组织都无应答，这说明缺氧条件下可致肠蠕动能力减弱。

      小肠为缺氧敏感组织，血液中氧的水平及弥散入组织的氧浓度，对维持肠黏膜上皮细胞的各种正常代谢起着至关重要的作用。在高原缺氧条件下可对肠黏膜上皮造成严重损伤。Stupina et al观察不同年龄段(6-8mo、24-30mo)急性低压低氧大鼠缺氧模型，可见空肠黏膜上皮细胞超微结构排列紊乱，大量萎缩、脱落，细胞内线粒体肿胀，内质网扩张，细胞出现水肿，结构紊乱、异常等黏膜屏障损伤症状。

      上皮细胞中的紧密连接是肠黏膜屏障中一个动态的、具有多种功能的复合体，主要由Claudin蛋白、Occhdin蛋白、连接黏附分子、Zos等结构蛋白及各类连接蛋白共同组成，其中的occhdin蛋白是一种整体膜蛋白是紧密连接的重要组成部分，对上皮细胞的紧密连接至关重要。刘冬妍et a/报道称NO可在分子和蛋白水平影响紧密连接蛋白occhdin的表达，缺氧可以抑制内皮细胞NOS的活性及其mRNA转录，从而调控Occhdin蛋白的表达，损伤肠黏膜紧密连接。肠上皮的黏液主要黏蛋白（mucin,MUC）所组成，黏蛋白为糖蛋白，主要由MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AB、MUC5AC、MUC6等组成。黏蛋白是一类糖蛋白，其碳氢结构是细菌黏附的类似物，有细菌黏附结合的生态位点，其位点可与肠上皮细胞上的结合位点竞争，以阻止细菌与肠上皮细胞结合，使细菌留在黏液层，利于肠蠕动时被清除。

      肠上皮大量分泌的黏液素糖蛋白可构成黏液弹性层，但其在胃肠屏障功能中的作用尚不十分清楚。近年来研究发现，杯状细胞分泌的三叶肽家族分子遍布于整个肠腔表面，由pS2、SP和肠三叶肽因子(intestinal trefoil factor,ITF)组成，肠黏膜损伤后三叶肽在黏膜表面局部的高表达、高分泌和高浓度，则可持续保护黏膜并促进伤后修复。初步研究显示，三叶肽可与黏液素糖蛋白相互作用，全面增加黏液黏度，改变其结构，使黏液呈胶胨状或呈蜘蛛网状，促进上皮愈合.尽管三叶肽促进上皮移行及黏蛋白分泌的机制已得到越来越深入的认识，但其保护作用的机制尚不明确。

【2】高原缺氧对肠黏膜生物屏障的影响

      肠道是人体内最大的储菌库，细菌种类多达400种以上，大约99%为专性厌氧菌。肠道常驻菌群是一个相互依赖又相互作用的微生态系统，这种微生态平衡构成了肠生物屏障。肠道菌群包括需氧菌、厌氧菌和兼性菌。现已确认，以双歧杆菌为主的专性厌氧菌定植于黏膜上皮表面，形成菌膜，能阻止条件致病菌（如大肠杆菌）对黏膜的黏附和定植，即具有“定植抗力”。任何原因引起肠道微生态紊乱，优势繁殖的细菌（主要是大肠杆菌、克雷伯菌属、肠球菌，有时还有真菌）便有可能突破受损的菌膜和黏膜屏障而移位。亦称细菌移位，分横向转移与纵向转移两类。

      肠道的正常菌群由原定位向周围转移，称横向转移，如大肠菌群向小肠的转移。正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移称纵向转移，细菌由淋巴、血行向淋巴结、肝脾、腹膜及全身感染。快速进入高原低氧环境中，机体对于以缺氧为主的诸因素进行严重持久的应激，交感神经兴奋增加，使胃、十二指肠黏膜下动静脉开放，流经胃、十二指肠黏膜血流减少，加剧胃肠黏膜缺血缺氧，使肠黏膜受损，使作为肠屏障功能受损的重要表现的肠黏膜通透性增高，相关高原实验表明急进高海拔的正常人与低海拔地区正常人相关炎性介质比较差别有显著性，其中的NO、TNF、氧自由基均可使黏膜受损和通透性增高，NO及其代谢产物介导黏膜损伤和通透性增高，其机制可能是通过诱发上皮细胞凋亡引起。TNF增加肠上皮通透性亦可能是通过破坏细胞间紧密连接。

      氧自由基主要作用于肠上皮细胞膜，使其发生脂质过氧化损伤的机制实现的。而肠屏障功能的受损，破坏了机体内环境的相对稳定，使机体对外界敞开了门户，给肠腔内细菌移位以可乘之机。当肠黏膜通透性增加到一定程度时，大分子物质细菌和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)即能穿越损伤的肠黏膜进入组织、发生细菌移位。此时肠道内处于紊乱状态，过度生长的细菌及其所分泌的毒素引起肠道上皮细胞病变，破坏上皮细胞间的紧密连接，导致肠道黏膜屏障功能受损，细菌/内毒素移位发生肠源性内毒素血症(intestinal endo-toxemia,IETM）。IETM又加重肠道黏膜损伤，促使细菌/内毒素进一步扩散，进一步增加了细菌移位，形成恶性循环。

      以上所述是细菌移位可能的原因，同样也可以是细菌移位造成的结果，相互形成恶性循环，但在高原缺氧条件导致肠生物屏障改变的机制尚未完全阐明，也缺乏相关报道，有待进一步研究。

结论

      高原低压低氧的恶劣环境，导致机体发生一系列变化。引起各种症状与体征，部分人群因适应性差，进而导致高原疾病。

      目前高原医学研究在国内外还处于一个较为基础阶段，虽然在某些高原病方面（如急性高原病、高原肺水肿、高原脑水肿）等达成了初步的共识，也制定了相应标准（如青海标准、兰州标准）。但在高原条件下肠黏膜损伤基础研究上有很多问题需要进一步阐述。一方面是肠黏膜对缺氧缺血敏感，容易受损，可作为原发疾病出现。另一方面，肠黏膜屏障损伤其他高原疾病联系紧密，也可作为继发症状，加重原有病情，其四个屏障之间也无严格区分，互为因果。

      随着对高原疾病的重视，及肠黏膜屏障功能方法学的成熟，必然会为高原消化系疾病诊治揭开新的一页。

【本人摘自：高原缺氧与肠黏膜屏障损伤研究进展，世界华人消化杂志2009】，如有侵权，请联系删除。